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90 „Transnational Study of Oral Contraceptives and Health of Young Women (TNAT)“ firmierte41. Schering förderte dieses wissenschaftliche Großprojekt, in dem das ZEG die Leitung für die deutschen Zentren übernommen hatte, mit einem„Unconditional Grant“. Insgesamt wurden 16 Zentren in Deutschland, England, Frankreich, Schweiz und Österreich in die Studie einbezogen, d.h. sie sammelten Fälle von Herzinfarkt, Schlaganfall und VTE bei Frauen von 16-44 Jahren sowie entsprechende Kontrollen. 1058 Fälle mit Herzinfarkt (MI), throboembolischem Schlaganfall (CVA), oder venöser Thromboembolie (VTE) sowie 3808 passende Kontrollen gingen in die Auswertung ein. Während die 1997 veröffentlichten Ergebnisse zum Herzinfarkt42 und später zum Schlaganfall43 keine spektakulären Ergebnisse zeigten, waren die wegen der vom Zaun gebrochenen internationalen Pillenkrise in FolgederWHO-StudievorzeitigausgewertetenErgebnisse der TNAT bei VTE von besonderer Brisanz. Dem lagen bis 1996 551 Fälle mitVTE in Deutschland und England sowie 2066 Kontrollen zugrunde. OCs der dritten Generation zeigten nur ein leicht erhöhtes relatives VTE-Risiko gegenüber OCs der zweiten Generation. Die Autoren der TNAT Studie machten klar, dass diese Erhöhung durchaus durch der Studie innewohnende methodische Verzerrungen (BIAS) erklärbar sein könnten. 44,45 Da aber hierzu erklärende Daten weder in der TNAT noch der WHO Studie erhoben wurden, gab es in den folgenden Jahren neue, methodisch orientierte Auswertungen sowie zusätzliche Studien, die unter anderem auch vom ZEGdurchgeführtwurden.ZumBeispielwurdenmehrere Datenbankstudien (GPRD, MediPlus) durchgeführt, zwei Studien zum Verschreibungs-Bias (D, UK)47 und eine methodisch-orientierte VTE Fall-Kontrollstudie48,49 die die Betrachtung vieler vermuteter BIAS-Formen der TNAT- und WHO-Studie ermöglichte. Übersiedlung von Spitzer nach Deutschland Entscheidend war in diesem Zeitraum die enge Zusammenarbeit mit der McGill Universität und speziell mit Prof. Spitzer als Chairman des „Department for Epidemiology and Biostatistics“. Die ersten intensiveren Kontakte im Rahmen der „Kuhl-Affäre“ und der darauf folgendenVorbereitung derTNAT Studie ließen bald eine intensive, persönliche Zusammenarbeit als zwingend erscheinen. Mitte 1993 wurde Prof. Spitzer in Deutschland wirksam und gründete das „Potsdam Institute for Pharmacoepidemiology and Technology Assessment“ (= PIPTA) in Potsdam. Bei der Gründung des Instituts wurde durch das ZEG kräftige logistische Hilfe geleistet, da Spitzer die Situation in Deutschland, die vielen neuen Regeln und bürokratischen Hürden nicht bekannt waren. Auch gab es für das Institut zu Anfang kein Personal (außer einer Sekretärin in Montreal sowie einer in London). Gleichzeitig war aber die TNAT Studie in einem Großteil der Zentren in Europa begonnen wurden. Die Einführung der Zentren in die Methodik und die Überprüfung der Einhaltung mussten aus Potsdam koordiniert werden. Das ZEG stellte deshalb Anita Assmann als Projektkoordinatorin dem PIPTA für einige Jahre zur Verfügung. Das bot sich an, da Assmann große Erfahrungen in Epidemiologischen Studien in Europa verfügte und zudem auch Studienleiterin der laufenden WHO-Pillenstudie war. Die Methodik der WHO-Studie war praktisch identisch mit der TNAT-Studie, da nach AbsprachenmitderLeitungderWHO-Studie(Marmotund Poulter) eine gemeinsame oder zumindest vergleichbare Auswertung abgesprochen war. Das wurde allerdings später wegen großer Meinungsverschiedenheiten bei der Interpretation der VTE - Ergebnisse nicht in die Praxis umgesetzt. 41Spitzer WO, Thorogood M, Heinemann L. Trinational case-control study of orale contraceptives and health. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1993; 2: 21 - 31 42Lewis MA, Spitzer WO, Heinemann LAJ, McRae KD, Bruppacher R, Thorogood M. Transnational Research Group on Oral Contraception and the Health of Young Women. Third Generation Oral Contraceptives and Risk of Myocardial Infarction. - An international case-control study. BMJ 1996; 312: 88-90 43Heinemann LAJ, Lewis MA, Thorogood M, Spitzer WO, Guggenmoos-Holzmann I, Bruppacher R, and the Transnational Group on Oral Contraceptives and the Health of young Women. Oral contraceptives and risk of thromboembolic stroke. BMJ 1997; 315:1502-4. 44Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LAJ, Thorogood M, MacRae KD. Third Generation Oral Contraceptives and Risk of Venous Thromboembolic Disorders. - An international case-control study. BMJ 1996; 312: 83-88 45Lewis MA, Heinemann LAJ, McRae KD, Bruppacher R, Spitzer WO. Transnational Research Group on Oral Contraception and the Health of Young Women. The increased risk of venous thromboembolism and the use of third-generation progestagens - role of bias in observational research. Contraception 1996; 54: 5-13. 46Lewis MA, MacRae KD, Kühl-Habich D, Bruppacher R, Heinemann LAJ, Spitzer WO. The differential risk of oral contraceptives: the impact of full exposure history. Hum Reprod 1999; 14:1493-1499 47Heinemann LAJ, Lewis MA, Aßmann A, Gravens L, Guggenmoos-Holzmann I. Could preferential prescribing and referral behaviour of physicians explain the elevated thrombosis risk found to be associated with third-generation oral contraceptives? Pharmacepidemiol Drug Saf 1996; 5, 285-294. 48Heinemann LAJ, Garbe E, Farmer R, Lewis MA. Venous Thromboembolism and Oral Contraceptive Use: A Methodological Study of Diagnostic Suspicion and Referral Bias. Eur J Contracept Reprod Hlth Care 2000;5: 183-191. 49Heinemann LAJ, Lewis MA, Assmann A, Thiel C. Case-control studies on venous thromboembolism: bias due to design? A methodological study on venous thromboembolism and steroid hormone use. Contraception 2002;65:207-214

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