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106 Heinemann musste in der Folgezeit, auch nach Beginn der Studie, erst oft in kleinen Pilotstudien nachweisen, dass Änderungswünsche des Komitees in der Praxis nicht den gewünschten Effekt haben oder von Ärzten oder Patientinnen abgelehnt werden. Letztlich wurde ein erstes Protokoll in einer neuen Internet-Zeitschrift publiziert66. Nach diesem Protokoll wurde die „Active Surveillance Study“ 2001 begonnen. Inzwischen war die Markteinführung des neuen OCs („Yasmin“) mit einem bislang unbekanntem Gestagen, Drospirenone, durch die Firma Schering begonnen worden. An der Protokollweiterentwicklung wurde aus Praxissicht weiter gearbeitet und dann ein Update mit ersten Erfahrungen veröffentlicht67. Diese Langzeitbeobachtung erhielt den Namen “European Active Surveillance Study on OC prescribing practice, benefits and safety (EURAS-OC)”. Es war der Prototyp für nachfolgende proaktive Kohortenstudien zur Früherfassung von Arzneimittelnebenwirkungen kurz nach der Zulassung. In der Nachfolge wurde für diese patientenbasierte Beobachtungsstudie zu Arzneimittelnebenwirkungen der Name „EURAS-Typ“ in der Literatur verwendet. Allerdings wurden nach Einführung solcher Studien in den USA Sorge mit der englischen Aussprache artikuliert; hiermit könnten unangenehme Missverständnisse ausgelöst werden („your-ass“). Daher wurde der Name INAS verwendet (International Active Surveillance Study). Der gemeinsame Nenner von Studien des EURAS- Typs war: Rekrutierung von Kohorten Behandelter (Zielmedikament und Vergleichsmedikamente der gleichen Indikationsgruppe) über ein bestehendes (oder aufzubauendes) Ärztenetzwerk und Nachbeobachtung unter Routinebedingen der Ärztlichen Praxis ohne jeglicheBeeinflussungderÄrzteoderPatientenbezüglich Behandlung. Erfassung aller Daten erfolgte von den einbezogenen Patienten direkt. Diese Bebachtungs- oder Kohortenstudie war vom Design patientenbasiert, d.h. im Gegensatz zu den konventionellen Anwendungs- beobachtungen (AWB) oder auch von Registern, die in der Regel Informationen nur arztbasiert sammeln. Von diesem Ansatz versprachen sich die Entwickler des Konzepts eine höhere Verlässlichkeit der Aussagen, allerdings bei auch größerem Aufwand bzw. höheren Kosten. Für die EURAS-OC Studie wurde die Größe der notwendigen Kohorte zunächst auf 30 000 Frauen mit einer neuen Verschreibung eines OCs in Europa festgelegt. Als sich durch Verbreitung von Meldungen, z.B. über Venenthrombosen und Todesfälle, die Notwendigkeit ergab, schneller zu belastbaren Zahlen zu kommen, wurde die Kohortengröße auf Empfehlung des SAC verdoppelt. Das SAC traf sich in der Anfangsphase mehrfach (Abb. 102 a-e), zum Ende der Studie hin nur zweimal jährlich, um sich über den Fortgang der Studie zu informieren, Korrekturen des Vorgehens vorzuschlagen, Zwischenergebnisse zu diskutieren und sich vom Hersteller von Yasmin über die offizielle Bewertung der Arzneimittelsicherheit (Spontanberichterstattung und andere Untersuchungen) informieren zu lassen. Aus letzterer Information hätte man den Bedarf nach Korrektur der Routine- Zwischenauswertungen durch das ZEG formulieren können. DieArzneimittelbehördenwurdenvonAnfanganüberdie Durchführung dieser Studie offiziell informiert. Überdies wurde vor Zulassung von Yasmin das Commitment zur Durchführung eine Postmarketing-Untersuchung von der EMEA vom Hersteller eingefordert. Alle standen noch voll unter dem Eindruck der „Pillenkrise“. Das bereits vorher vorliegende Untersuchungsprotokoll wurde von der EMEA akzeptiert. AlleZwischenauswertungenwurdennachGenehmigung durch das SAC den Behörden durch den Hersteller mitgeteilt. Auch wurden aus aktuellem Anlass Zwischenergebnisse veröffentlicht68. Dadurch konnten mehrfach gegenüber den Arzneimittelbehörden laut werdende kritische Forderungen nach Beschränkungen für das neue OC beantwortet werden. Die Studie wurde im November 2000 mit der Patienten- rekrutierung begonnen und der letzte Patient im Juni 2004 eingeschlossen. Das Follow-up endete im Dezember 2005. Rund 60 000 OC Nutzerinnen wurden durch 1,113 Studienzentren in 7 Europäischen Ländern für die Studie gewonnen. Insgesamt konnten 142 475 Frauen-Beobachtungsjahre ausgewertet werden. Nur 2,4% der Frauen konnten nicht für die Nachbeobachtung aufgefunden werden (lost to follow-up). Die endgültige Auswertung erbrachte keine be- deutsamen Unterschiede der Neuerkrankungsraten zwischen den drei definierten OC-Kohorten, d.h. Yasmin- Nutzern, Nutzern von LNG-haltigen OCs, und Nutzern 66Heinemann LAJ (on behalf of the EURAS Group). The European Active Surveillance Study on oral contraceptive prescribing practice, benefits and safety (EURAS) – The study protocol. Life and Medical Science Online 2001;2: DOI:10.1072/LO204323 (10 pages). 67Heinemann LAJ, Assmann A (on behalf of the EURAS Group). The European Active Surveillance Study on oral contraceptive prescribing practice, benefits and safety (EURAS). A work in progress report. Life and Medical Science Online 2001;2: DOI:10.1072/LO211331 (8 pages). 68Heinemann LAJ, Dinger J. Safety of a new oral contraceptive containing drospirenone. Drug Safety 2004;27:1001-18

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